這是 Medscape 關於人工智慧對藥物發現和開發的影響的三部分系列中的第三部分。 第 1 部分 是關於人工智慧在設計更快、更有效的臨床試驗中的作用。 第2部分 是關於利用人工智慧為現有藥物尋找新的應用。

如果我們告訴您，深度偽造照片背後的相同技術很快就會為您的患者帶來新的和改進的藥物，您會怎麼樣？

與其中一些照片不同，這不是假新聞。

研究人員正在藉鏡 OpenAI 的 DALL-E 等人工智慧 (AI) 模型，將文字轉換為圖像，從頭開始設計前所未見的蛋白質。這些設計可以構成未來藥物或疫苗的基礎。

「我們第一次看到人工智慧系統能夠在幾秒鐘內以可控的方式產生高度真實的蛋白質結構，」生物工程師和電腦科學家 Namrata Anand 博士說。

2022 年，Anand 使用這項技術開發了模型，催生了她的公司 Diffuse Bio。同年，西雅圖華盛頓大學的研究人員利用人工智慧從頭設計的一種蛋白質在國外獲得了臨床批准，可作為 COVID-19 疫苗。生物技術公司Absci 的用於發炎性腸道疾病的從頭抗體正在進行研究性新藥啟用研究，希望在2025 年開始臨床試驗。成藥的蛋白質的方法。

該技術還處於早期階段，但轉折點已經到來。這些進步開始對藥物發現和開發產生具體影響。

執行長 Sean McClain 預計 Absci 的人工智慧增強方法將大幅削減將新分子推向臨床所需的時間和成本，從花費高達 1 億美元的 5 年半流程減少到花費 1,500 萬美元的 2 年流程。

「我們確實開始打破生物技術經濟學，」麥克萊恩說。 “您現在可以將其投資於 5 到 10 個藥物資產，而不是傳統上將 1 億美元投資於一項藥物資產，並更快地將它們投入臨床。”

從頭開始

人體中約有 20,000 種蛋白質，可以承擔生命所需的大部分繁重工作。它們賦予細胞結構，但也發送重要的訊息和處理訊號。有些蛋白質有助於胚胎發育或阻止細胞癌變。抗病抗體是蛋白質。酶和許多激素也是如此。

蛋白質由一串帶電的氨基酸形成，這些氨基酸相互吸引或排斥，導致折疊，從而賦予蛋白質不同的形狀。這些形狀有助於確定每種蛋白質的功能。

研究人員長期以來一直試圖了解蛋白質如何折疊成形狀，希望能夠學習如何從頭開始建造它們。即使到了 2017 年——抗流感蛋白質設計的突破一年——蛋白質設計仍然相當低效。

阿南德說：“該軟體無法在您希望的每次運行時都可靠地運行。”

但人工智慧自此開始起飛。 2022 年，由 Google DeepMind 和歐洲生物資訊研究所開發的開放存取 AlphaFold 蛋白質結構資料庫為任何研究人員提供了超過 2 億個蛋白質結構預測的寶庫。在藥物發現中，這些蛋白質結構可以為尋找初始「目標」進行優化提供起點。

費城賓州大學教授格雷戈里·鮑曼博士說，這個「高品質、大型蛋白質資料集」是同類中唯一的一個。 “但這並不意味著採用 AlphaFold，調整新藥發現，然後很快就得到一堆藥物。”

一個潛在的障礙：「很大一部分蛋白質被認為是不可成藥的，」鮑曼說。也就是說，它們缺乏藥物可以結合的空腔，或者這些空腔對於大多數技術來說太微妙而無法發現。

鮑曼的實驗室使用電腦模擬來尋找這些“神秘的口袋”，然後進行後續實驗來證實他們的預測。他們建立了一個資料集，並用它來訓練一個名為 PocketMiner 的神經網絡，該網絡使用機器學習來預測神秘口袋可能位於何處。

去年，PocketMiner 預測了近三打與癌症相關的蛋白質結構中的神秘口袋位置，為潛在的新療法打開了大門。

「我認為這些神秘的口袋存在於大多數蛋白質中，這意味著它們與大多數癌症有關，」鮑曼說。

他的實驗室正在與新創公司合作研究乳癌和葡萄膜黑色素瘤（一種眼癌）。他們也正在探索白血病和胰臟癌等疾病的標靶。

阿南德說，這項研究可以補充從頭設計的工作。 “在我看來，它們是同一枚硬幣的兩半。如果你對結合位置有很好的預測，那麼你就可以針對所述口袋設計一種藥物。”

如果研究人員從頭產生數千種蛋白質，可靠的預測模型可以幫助確定哪種設計更有可能發揮作用。 「有一種方法可以將它們編織在一起，」阿南德說。

產生蛋白質結構和序列

有些蛋白質的設計比其他蛋白質更具挑戰性。以螺旋肽為例，它是一種短而靈活的螺旋狀氨基酸鏈，在體內的濃度非常低。設計能夠與這種難以捉摸的結構結合的蛋白質一直是一項艱鉅的任務。但華盛頓大學蛋白質設計研究所旗下貝克實驗室的一個團隊使用兩種深度學習工具成功地實現了這一目標。

他們去年 12 月發表的研究成果可以使疾病診斷變得更便宜、更快捷，並開發出與荷爾蒙結合以阻斷其活性的療法。例如，他們設計的蛋白質以副甲狀腺素 (PTH)（一種甲狀旁腺癌生物標記）和與阿茲海默症相關的神經肽 Y 為目標。他們的從頭蛋白質透過質譜法檢測 PTH，並使蛋白質生物感測器能夠對 PTH 做出反應。

「為其中一些目標製造抗體可能需要數月時間，這些目標是診斷或治療的黃金標準分子，」主要作者、貝克實驗室研究員蘇珊娜·巴斯克斯·托雷斯博士說。但透過人工智慧，研究人員可以在一天之內產生數千種蛋白質。

他們從被隨機分佈的原子包圍的目標螺旋肽（例如 PTH）開始，就像「一團噪音」。接下來，擴散模型對原子進行“降噪”，使它們折疊成蛋白質的形狀。同樣，這項技術借鑒了前面提到的人工智慧驅動的文本到圖像模型，這些模型是在大量的線上圖像和文字上進行「訓練」。

「擴散是一項非常強大的技術，因為你不一定需要預先指定蛋白質的形狀，」巴斯克斯·托雷斯說。

貝克實驗室在蛋白質資料庫（一個龐大的 3D 蛋白質結構資料檔案）中的影像上訓練了他們的擴散模型。該模型可以快速產生數千種不同形狀的蛋白質主鏈，這些主鏈在目標周圍以不同的方式折疊。接下來，實驗室的深度學習演算法 Protein MPNN 產生與目標相互作用的胺基酸序列。然後，該模型對親和力最高的結合物進行排序，並進行進一步研究。

巴斯克斯·托雷斯一直在應用相同的技術來設計針對蛇毒中毒性最強的成分的從頭蛋白質。她希望它們能成為發展中地區的新療法，在這些地區，蛇咬傷每年導致約 10 萬人死亡，並經常導致截肢。巴斯克斯·托雷斯表示，從頭蛋白質的生產成本比目前的療法更便宜，並且可以承受該地區的高溫。

「透過蛋白質設計，在一周的時間內，你可以設計出非常好的黏合劑。現在，是時候尋找我們可以產生影響的令人興奮的應用了，」她說。

應對抗體挑戰

治療性抗體市值估計為 2,470 億美元，預計到 2028 年將成長 14%。

加州史丹佛大學助理教授 Brian Hie 博士表示，抗體在體內經歷自然進化過程，在幾週內獲得對抗病毒的功效。 Hie 和他的同事利用機器學習（人工智慧的一個子集，訓練模型不斷從資料中學習）來指導實驗室中的抗體演化。

他們的蛋白質語言模型預測抗體序列的所有可能突變中最有可能發生哪些突變。這個過程比傳統方法快得多，傳統方法向大量抗體隨機引入突變，然後使用蛋白質工程技術（例如酵母表面展示）來評估結合活性。

「我們不想每次想要進化出具有更高親和力的抗體時都篩選一百萬個抗體，」Hie 說。

進化出的抗體可以成為新的或改進的療法的基礎。在去年12 月發表的預印本中，史丹佛大學的研究人員使用對嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2) 的Omicron 變體無效的抗體來創建對病毒變體更有效的新抗體。 Hie 的實驗室也在探索在癌症中的應用，因為「腫瘤圍繞著化療或免疫療法不斷進化，」Hie 說。

抗體的靈活環經常阻礙人工智慧模型，但從頭設計的突破正在加速。在3 月發表的預印本中，貝克實驗室展示了其擴散模型的調整版本（經過額外抗體結構的訓練）如何設計能夠識別癌症藥物靶點以及與流感和SARS-CoV-2 相關的細菌和病毒蛋白的抗體。在後續實驗室測試中，大約百分之一的設計與其目標結合。

得益於其人工智慧模型，Absci 距離為發炎性腸道疾病患者提供改進的抗體又更近了一步。臨床前測試表明，與目前處於臨床試驗的競爭對手分子相比，他們的抗 TL1A 抗體需要更少的給藥頻率，並提供更高的效力和更好的臨床安全性。

Absci 執行長 McClain 表示：“僅僅說可以用人工智慧從頭設計抗體是不夠的。” “一旦臨床概念證明這些模型兌現了它們的承諾，更大的拐點就會出現。”