兩項新研究發表於 《美國醫學會雜誌》內科 不支持先前報告的 GLP-1 受體激動劑與自殺意念訊號之間的關聯。

對瑞典和丹麥近30 萬名主要治療糖尿病的GLP-1 激動劑或SGLT2 抑制劑新使用者進行的分析顯示，2.5 年內自殺死亡率在各組之間沒有顯著差異，達到每1,000 人年0.23 和0.18 起事件斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院 Peter Ueda 博士領導的研究人員報告稱，分別為（HR 1.25，95% CI 0.83-1.88）。

研究也發現，新發憂鬱症和焦慮相關疾病的各組之間沒有差異，且 GLP-1 激動劑組的自殺死亡和非致命性自殘或單獨自殘的綜合結果發生率略低。

第二項研究匯集了支持索馬魯肽 (Wegovy) 減肥適應症的多項 STEP 試驗的數據。這項事後分析表明，在第1、2 和3 步中，與安慰劑接受者相比，接受2.4 毫克劑量索馬魯肽的患者在研究結束時患者健康問卷9 (PHQ-9) 上的抑鬱評分較低(-平均差 0.56，95% CI -0.81 至 -0.32， 磷<0.001）。

服用索馬魯肽的患者在 PHQ-9 量表上出現更嚴重憂鬱症的可能性顯著降低（OR 0.63，95% CI 0.50-0.79， 磷<0.001），根據費城體重和飲食失調中心的 Thomas Wadden 博士及其合著者的說法。

總體而言，1% 或更少的參與者在研究期間報告了自殺意念或行為，透過哥倫比亞自殺嚴重程度評估量表進行測量，組間沒有差異。

「本研究的結果讓醫療保健專業人員及其超重/肥胖患者放心，索馬魯肽 2.4 毫克似乎不會增加在治療之前沒有出現此類併發症的人出現憂鬱症狀或自殺意念或行為的風險。治療，」瓦登告訴 今日醫學頁。

在隨附的編者註中， 《美國醫學會雜誌》內科 副主編Timothy Anderson（醫學博士、MAS）和副主編Deborah Grady（醫學博士、公共衛生碩士）同意這些研究令人放心，但補充說，「都沒有完全回答這些藥物對於已有心理健康問題的人是否安全的問題。

例如，他們指出，STEP 試驗排除了目前有嚴重憂鬱症狀或在入組前 2 年內有重度憂鬱症、精神分裂症或雙相情感障礙病史的患者。

安德森和格雷迪寫道：“鑑於人們對研究 GLP-1 受體激動劑用於治療藥物濫用障礙和其他疾病的興趣日益濃厚，持續保持警惕監測心理健康症狀至關重要。”

符合 FDA 指南

Wadden 同意 FDA 的指導意見，即臨床醫生應監測服用 GLP-1 激動劑的患者是否有新的或惡化的憂鬱症、自殺念頭或情緒或行為的任何異常變化。 “這可以在例行就診時使用 PHQ-9 等篩檢清單或通過口頭詢問患者心理社會功能的變化來完成。”

根據 FDA 的指導，在獲得更多數據之前，有自殺企圖史和主動自殺意念的患者應避免使用 GLP-1 激動劑。瓦登補充說：“謹慎建議，在發生自殺意念或自殺行為的情況下，停止使用體重管理藥物。”

今年早些時候，在收到一些關於 GLP-1 激動劑自殺和自殘的報告後，FDA 對該藥物類別進行了初步評估，隨後 FDA 表示了這一看法，但沒有找到支持這種關聯的證據。歐洲藥品管理局在經過 9 個月的審查後，同樣沒有發現任何證據支持 GLP-1 受體激動劑與自殺念頭之間存在因果關係。

但就在兩週前，一項基於世界衛生組織 (WHO) 資料庫報告的不成比例分析顯示，與資料庫中的所有其他藥物相比，索馬魯肽導致自殺意念的幾率高出 45%。瓦登在評論這項分析時表示，「重要的是要記住，對上市後監測數據的一些分析存在顯著的方法學局限性，包括無法推斷因果關係並將任何不良反應歸因於藥物的作用。

瓦登說：“我們知道，與體重指數平均的人相比，嚴重肥胖的人（BMI 40 以上）患重度憂鬱症和焦慮症的風險顯著增加。” “從業者可能會遇到這些人的心理併發症，並應準備好為患者提供或轉介適當的心理健康護理。”

「當服用 GLP 和其他抗肥胖藥物的肥胖患者出現精神健康併發症（包括憂鬱、自殺意念或行為）時，很難確定這些併發症是否與患者的肥胖、生活壓力有關。 ，有精神疾病的個人或家族史，或者可能有體重管理藥物的副作用，」他繼續說道。 “關鍵是提供適當的心理健康支持，無論可能的原因如何。”

GLP-1 受體激動劑與 SGLT2 抑制劑

上田的研究小組從瑞典和丹麥提取了全國登記數據，用於他們的主動比較隊列研究。其中包括 2013 年至 2021 年間開始使用 GLP-1 受體激動劑的 124,517 名成年人和開始使用 SGLT2 抑制劑的 174,036 名成年人，主要用於治療第 2 型糖尿病。平均年齡為 60 歲，45% 為女性。利拉魯肽（Victoza，Saxenda；50%）和索馬魯肽（41%）是最常見的 GLP-1 激動劑。

研究前 3 個月內曾有自殘行為的患者被排除在外。

GLP-1 激動劑使用者中共有 77 位自殺死亡，SGLT2 抑制劑使用者中有 71 位自殺死亡。亞組分析繼續發現，當將有精神疾病史的患者、服用利拉魯肽的患者和服用索馬魯肽的患者分開時，兩種藥物類別之間沒有差異。

整體而言，GLP-1激動劑組和SGLT2抑制劑組分別發生了489例和465例自殺死亡和非致命性自殘事件（每1,000人年分別為1.47例和1.78例；HR 0.83，95% CI 0.70-0.97）；兩組分別有 419 起和 404 起自殘事件（每 1,000 人年 1.26 起 vs 1.62 起；HR 0.77，95% CI 0.65-0.91）； GLP-1 激動劑和 SGLT2 抑制劑組分別有 4,913 例和 5,848 例憂鬱和焦慮相關疾病發生（每 1,000 人年 25.8 例 vs 25.4 例；HR 1.01，95% CI 0.97-1.06）。

上田和合著者寫道：“雖然令人放心，但該研究不能排除自殺死亡的絕對風險差異較小的可能性，隨著數據的積累，未來應該進行更多結局事件的研究。”

STEP 試驗事後分析

Wadden 和合著者的事後分析包括來自STEP 1、2 和3 試驗的3,377 名參與者（69.6% 女性，平均年齡49 歲）和來自STEP 5 試驗的304 名參與者（77.6% 女性，平均年齡47 歲） 。

在 STEP 1、2 和 3 試驗中，索馬魯肽組和安慰劑組的基線平均 PHQ-9 評分分別為 2.0 和 1.8。到第 68 週，評分為 2.0 和 2.4（評分 0-4 表示沒有/輕微憂鬱）。 Wadden 及其同事表示，STEP 5 試驗的分析結果相似。

在所有試驗中，2.8% 和 4.1% 的索馬魯肽和安慰劑參與者在治療後 PHQ-9 得分為 15 或更高。 15 分或更高分數表示中度嚴重症狀，需要心理健康專業人員進行評估。

精神疾病不良事件在各組之間大致上是平衡的。

Wadden 呼籲進行更多研究，深入研究 GLP-1 激動劑和類似體重管理藥物在患有比 STEP 試驗中更嚴重的精神健康障礙的患者中的安全性。 “我建議對目前患有良好控制的抑鬱症、雙相情感障礙和其他疾病的患者進行小型仔細對照的試點研究。”