胰臟癌仍然是最致命的癌症之一。
當疾病較早發現時，5年存活率徘徊在44%左右，但一旦癌症轉移，只有約3%的患者能活那麼久。
尋找該疾病的有效治療方法仍然是一個挑戰。
華盛頓特區喬治城大學胃腸道腫瘤內科醫師約翰馬歇爾醫學博士解釋說，過去 20 年沒有出現任何針對胰腺癌的重大新療法。
腫瘤學研究人員長期以來一直關注著一個潛在的聖杯目標： 克拉斯 癌基因。存在於約 90% 的胰臟癌患者中， 克拉斯 突變被認為是該疾病的關鍵驅動因素。但幾十年來， 克拉斯 被認為是「無法成藥的」。
直到最近。
過去兩年，美國食品藥物管理局批准了兩種 KRAS 抑制劑——索托拉西布（sotorasib）和阿達拉西布（adagrasib）——用於治療某些結直腸癌和肺癌。
一系列針對胰臟癌的 KRAS 抑制劑現已出現，讓一些腫瘤學家對治療疾病的未來感到樂觀。
「我認為 KRAS 抑制劑—— [maybe not alone] 但作為組合的基礎藥物，它們確實準備好改變我們照顧患者的方式，」波士頓達納法伯癌症研究所的胃腸道醫學腫瘤學家Andrew Aguirre 博士說，他是一個專注於RAS 信號傳導的實驗室的負責人阿吉雷說，這些藥物不一定能治癒胰腺癌，但將成為改善結果的「解決方案的一部分」。
具有挑戰性的癌症
製藥公司目前至少有八種藥物正在開發中，並且正在進行數十項針對或包括胰臟癌的 KRAS/RAS 研究。
但證據方面還處於早期階段。
研究藥物僅處於 1/2 期測試，迄今報告的結果有限。
目前胰臟癌的主要第一線選擇主要集中在化療組合。這些藥物包括 FOLFIRINOX（伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑）、吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇和卡培他濱。四種藥物化療組合 NALIRIFOX（在 FOLFIRINOX 的基礎上稍作調整）最近也被批准用於第一線治療。
這些化療組合的患者預後一般，轉移情況下的中位總存活期為 6.7 個月至 11.1 個月。
儘管目前美國市場上有兩種KRAS 抑制劑索托拉西布和阿達格拉西布，但這兩種抑制劑都沒有被批准用於胰腺癌，並且這些藥物用於治療胰腺癌的用途將受到限制。只有約1%-2%的腫瘤具有特異性 克拉斯G12C 這些藥物針對的突變。這些 KRAS 抑制劑對胰臟癌的療效有限。
例如，一項評估 sotorasib 在胰臟癌中的小型研究發現，在 38 名攜帶 G12C 突變的轉移性疾病患者中，只有 21% 獲得了客觀緩解，並且沒有患者獲得完全緩解。在整體人群中，中位無惡化存活期為 4 個月，中位總存活期為 6.9 個月，其中 19.6% 的患者在 12 個月時存活。
在胰臟癌中，KRAS 抑制劑的更好標靶包括 G12D 突變, 約44%的腫瘤攜帶； G12V, 存在於 29% 的腫瘤中； G12R, 佔 20%；泛RAS抑制劑，涵蓋所有突變。
在今年的美國臨床腫瘤學會會議上，Aguirre 討論了針對其中一些更相關的突變的研究性 KRAS 藥物的研發管線。
最近的一項 1 期研究評估了 Revolution Medicines 的研究性泛 RAS 抑制劑 RMC-6236，結果顯示出初步的希望。研究顯示，76 名接受第二線治療的轉移性胰臟導管腺癌患者在 14 週時的客觀緩解率為 20%。 14週時疾病控制率幾乎達90%。
中位無惡化存活期為 8.1 個月，比額外化療預期的 2-3.5 個月有所改善。總存活期尚未達到，但從 8.5 個月開始。 3 級或以上不良事件（最常見的是皮疹、腹瀉和血小板減少症）的發生率為 22%。
Revolution Medicines 目前正在計劃進行第 3 期試驗。
其他研究中的 KRAS 抑制劑，除 克拉斯 G12C 藥物正在進入或正在進行早期試驗，但尚未報告結果。
阿吉雷說，雖然存在“改進的空間”，但此類研究僅提供了 KRAS 抑制具有潛力的“概念證明”。
透過擴大患者接受這些藥物的時間和方式，腫瘤學家最終可能會看到更好的結果。迄今為止的研究僅限於對既往治療過的轉移性疾病患者進行單一療法，這為探索早期治療中的抑制劑打開了大門；患有可切除疾病的患者；阿吉雷解釋說，並與化療、免疫療法或其他標靶方法結合。
在他自己的實驗室中，Aguirre 和同事的數據表明，KRAS 抑制劑和化療相結合可能比單獨使用任何一種治療帶來更多益處。
胰臟腫瘤通常由基底樣細胞亞型和經典細胞亞型混合組成，基底樣細胞對化療表現出更強的抵抗力。 Aguirre 的團隊發現基底樣細胞可能對 KRAS 抑制劑更敏感，這表明將這些抑制劑與化療結合可以改善患者的預後。
Alan Venook 醫學博士表示，他「仍然相信」KRAS 抑制的好處，因為他看到許多其他有前途的方法，例如聚乙二醇化透明質酸酶，顯示出最初的潛力，但隨後在第3 階段測試中表現不佳。
「我們往往對初步數據感到興奮，」舊金山加州大學胃腸道腫瘤醫學專家維努克說。 「目前，沒有數據表明 [KRAS inhibition] 將改變遊戲規則。
對胰臟癌患者進行突變測試對於確定誰可能從不同的 KRAS 藥物中受益至關重要，並且有一部分患者可能會表現良好。
但是，由於許多患者已處於晚期疾病，「我只是不知道如何關閉這種疾病 [process] Venook 說：“這足以阻止疾病進展。”“在 3 或 6 個月內阻止疾病進展是一個很大的進步嗎？”
阿吉雷表示，他尊重這種謹慎態度。還有許多工作要做，包括如何提高緩解率和持久性，以及克服單一療法帶來的阻力。
儘管如此，「我認為現在有充分的理由保持樂觀，」阿吉雷說。
馬歇爾說，儘管這些藥物的益處可能有限，但胰腺癌治療的任何改進仍將是「遊戲規則改變者」。那是因為「我們需要一款新遊戲」。
Aguirre 是開發 KRAS/RAS 抑制劑的公司的顧問和/或公開的研究資金，包括 Revolution Medicines、勃林格殷格翰、諾華和 Mirati。 Venook 沒有任何披露。馬歇爾與許多公司有聯繫，包括 Caris Life Sciences、拜耳、默克和輝瑞。他也是 Medscape Oncology 的編輯顧問。
M. Alexander Otto 是一名醫師助理，擁有紐豪斯醫學碩士學位和新聞學學位。他是一位屢獲殊榮的醫學記者，在加入 Medscape 之前曾在多家主要新聞媒體工作。電子郵件： aotto@mdedge.com。
